Νευροπαθητικός Πόνος και η Αντιμετώπιση του

Πολλοί ασθενείς που πάσχουν από νευροπαθητικές καταστάσεις έχουν πόνο που είναι ανθεκτικός στις υπάρχουσες θεραπείες. Σε γενικά πλαίσια το παλμιτοϋλαιθανολαμίδιο (PEA), ένα ενδογενές αμίδιο λιπαρού οξέος, εμφανίζεται ως ένας νέος παράγοντας στη θεραπεία του πόνου και της φλεγμονής. Η χημική ένωση χρησιμοποιήθηκε πριν από πολλές δεκαετίες σε κάποιες χώρες, αλλά λόγω έλλειψης γνώσης  του μηχανισμού δράσης της οι ενδιαφερόμενοι αποκόπηκαν. Από τη δεκαετία του 1990, το ενδιαφέρον αυξήθηκε ξανά εξαιτίας της ανακάλυψης των επιπτώσεών της σε πολλά διαφορετικά παραδείγματα ζώων για τον πόνο και τη χρόνια φλεγμονή. Είναι ταξινομημένο ως τρόφιμο για ιατρικούς σκοπούς ή ως συμπλήρωμα διατροφής σε διάφορες χώρες της ευρώπης και έχει αποδειχθεί αποτελεσματικό σε πολλά προκλινικά ζωικά μοντέλα για χρόνιο και νευροπαθητικό πόνο. Το σημαντικότερο είναι ότι σε διάφορες κλινικές δοκιμές και σε διάφορες καταστάσεις πόνου είναι αποτελεσματικό στον άνθρωπο. 

Οι αντιφλεγμωνώδεις δράσεις της ΡΕΑ που επιτρέπουν τη  μείωση της περιφερειακής και κεντρικής ευαισθητοποίησης λειτουργούν ως μεσολαβητής  μέσω των νευρωνικών και των μη νευρωνικών κυττάρων. Τα τελευταία περιλαμβάνουν γλοία (συγκεκριμένα μικρογλοία, τα οποία είναι τα μακροφάγα του εγκεφάλου), καθώς επίσης περιφερικά και κεντρικά μαστοκύτταρα. Αυτό το προφίλ της ΡΕΑ μπορεί να εξηγήσει την ευρεία  δυνατότητα στην αντιμετώπιση πολλών διαφορετικών διαταραχών που σχετίζονται με τον πόνο και τη φλεγμονή. Με βάση αυτές τις γνώσεις, επιλέξαμε έναν αριθμό ασθενών ανθεκτικών στη θεραπεία του πόνου και άρχισε η προσθήκη ΡΕΑ στο καθεστώς αναλγητικής αγωγής. Το παρόν άρθρο παρουσιάζει επτά διαφορετικές κλινικές περιπτώσεις, έξι εκ των οποίων έδειξαν ευεργετική επίδραση της ΡΕΑ.

Παρουσίαση περιπτώσεων :

Ασθενής 1

Ένας 61χρονος καυκάσιος άντρας που πάσχσει από μεταστατικό καρκίνο του προστάτη. Έχει λάβει ορμονοθεραπεία, οιστραμουστίνη, υπερθερμία και πειραματική θεραπεία δενδριτικών κυττάρων από το 1996. Τον Ιανουάριο του 2009, ο αριθμός των ειδικών αντιγόνων για τον προστάτη αυξήθηκε στα 206 ng / mL και υπέστη οστικές μεταστάσεις στην οσφυϊκή και πυελική περιοχή. Στη συνέχεια υποβλήθηκε σε θεραπεία με ταξοτέρη. Λόγω υποτροπής τον Οκτώβριο του 2009 ξεκίνησε ένα πειραματικό πρωτόκολλο με πέντε κύκλους της νέας χημειοθεραπευτικής ένωσης sagopilone. Ο νευροπαθητικός πόνος στα πόδια και στα χέρια εμφανίστηκε και αυξήθηκε σε ένταση χαρακτηριζόμενος από αλλοδυνία και υπεραλγησία, αν και ο ασθενής υποβλήθηκε σε θεραπεία με τραμαδόλη και pregabalin (έως 300 mg / ημέρα). Τον Δεκέμβριο του 2009 ο ασθενής εξετάστηκε στο ίδρυμά μας. Ο πόνος του ήταν 7/10 στην αριθμητική κλίμακα βαθμολόγησης (NRS), με περιόδους μέγιστου πόνου 9.

Η θεραπεία με ΡΕΑ ξεκίνησε: δισκία PEA 600 των mg δύο φορές την ημέρα ανεξάρτητα από τα γεύματα. Αυτό το πρόγραμμα θεραπείας μείωσε τον πόνο γρήγορα μετά από 3 εβδομάδες με μέσο NRS 1-2. Σε αυτό το σημείο, ήταν δυνατό να συνεχιστεί η χημειοθεραπεία με συνεχή χορήγηση ΡΕΑ. Το NRS του ασθενή παρέμεινε χαμηλό υπό θεραπεία με μεθοτρεξάτη για 3 μήνες. Στα μέσα του 2010 τα αναλγητικά τραμαδόλη και πρεγκαμπαλίνη διακόπηκαν και ήταν σταθερός με σχεδόν κανένα πόνο, παίρνοντας περιστασιακά 500 mg παρακεταμόλης.

Ασθενής 2

Ένας 54χρονος καυκάσιος άντρας που υπέφερε τα τελευταία 7 χρόνια από διαβήτη τύπου ΙΙ, με θεραπευτική αγωγή με μετφορμίνη, γλιμεπιρίδη και λιραγλουτίδη. Λόγω της υπέρτασης, της υπερχοληστερολαιμίας και τις ενοχλήσεις  του στομάχου, ο ασθενής έλαβε επίσης υδροχλωροθειαζίδη, στατίνη και λοσαρτάνη. Ο χρόνιος νευροπαθητικός πόνος, ιδιαίτερα εμφανής και στα δύο πόδια, σημείωσε 6 στην κλίμακα Douleur Neuropathique 417 και 7 στην NRS. Ο πόνος του χαρακτηριζόταν από αίσθημα καύσου και φλύκταινας και σε μεγάλο βαθμό δεν ανταποκρινόταν στη γκαμπαπεντίνη, τη ντουλοξετίνη, την κρέμα καψαϊκίνης, την πρεγαμπαλίνη και την κάνναβη. Στη συνέχεια σταμάτησε όλες τις αναλγητικές θεραπείες. Η θεραπεία με δισκία PEA των 600 mg δύο φορές ημερησίως και το R-α-λιποϊκό οξύ, (100 mg τρεις φορές ημερησίως, ένα συμπλήρωμα που διερευνήθηκε εκτεταμένα σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου II18-20), ξεκίνησε και ο πόνος μειώθηκε στο NRS 3. Όταν μετά από 4 μήνες ο ασθενής προσπάθησε να μειώσει τη δόση του PEA στα 300 mg δύο φορές την ημέρα, ο πόνος αυξήθηκε εντός μιας εβδομάδας σε βαθμολογία NRS 8. Η δοσολογία αυξήθηκε σε δισκία PEA των 600 mg δύο φορές την ημέρα και πάλι ο πόνος μειώθηκε σε 3-4 εντός αυτής της περιόδου. Τέσσερις μήνες αργότερα, ήταν δυνατό να μειωθεί ξανά η δόση ΡΕΑ στα 300 mg δύο φορές την ημέρα, χωρίς περαιτέρω αύξηση του πόνου. Κατά το επόμενο έτος, εμφανίσθηκαν υποτροπές του πόνου και η θεραπεία με PEA 600 mg δύο φορές την ημέρα ήταν σε θέση να μειώσει τον πόνο σε NRS των 3 και πάλι σε περίπου 10 ημέρες. Από τότε, ο ασθενής ήταν σταθερός και συνέχισε να παίρνει PEA των 300 mg δύο φορές την ημέρα.

Ασθενής 3

Ένας καυκάσιος άντρας ηλικίας 64 ετών που πάσχει από διαβήτη τύπου ΙΙ 8 χρόνια και έλαβε μετφορμίνη. Ο νευροπαθητικός πόνος και στα δύο πόδια ξεκίνησε το 2011. Παρόλο που ο πόνος αντιμετωπίστηκε με pregabalin (225 mg / ημέρα), σημειώθηκε βαθμολογία NRS 6. Αρχίσαμε να συνταγογραφούμε σύμφωνα με το πρωτόκολλό μας για διαβητικούς πόνους, που αποτελείται από 2000 IE βιταμίνης D3, τρεις φορές 100 mg R-α-λιποϊκό οξύ και δύο φορές ημερησίως PEA των 600 mg μαζί με μια τοπική κρέμα δύο φορές την ημέρα που αποτελείται από adelmidrol και καψαϊκίνη (Algonerv ). Μετά από 3 εβδομάδες, ο ασθενής αισθάνθηκε πολύ καλύτερα, ο πόνος μειώθηκε από 6 σε 4 και μόνο το πρωί παρέμενε το αίσθημα καύσου. Μετά από 3 μήνες θεραπείας, ο πόνος μειώθηκε στο 1,5, αν και ο ασθενής ξέχασε να χρησιμοποιήσει το άλφα-λιποϊκό οξύ. Ήταν σε θέση να επιστρέψει στις δραστηριότητές του ως βιομηχανικός σχεδιαστής.

Discussion

Ο νευροπαθητικός πόνος είναι δύσκολο να διαχειριστεί και πολλοί ασθενείς εμφανίζουν πόνο που είναι ανθεκτικός σε υπάρχουσες θεραπείες. Οι γιατροί συνήθως αρχίζουν θεραπεία για χρόνιο νευροπαθητικό πόνο με μονοθεραπεία.

Σε αυτό το πρωτόκολλο, η αρχική δοσολογία είναι χαμηλή μέχρι την ογκομετρική ανάλυση. Κατόπιν, σύμφωνα με την υποκειμενική απόκριση, η δοσολογία αυξάνεται στο μέγιστο ανεκτό. Όταν η μονοθεραπεία αποδεικνύεται ανεπαρκής, ακολουθούνται συνδυασμοί διαφόρων φαρμακολογικών ενώσεων που συνδυάζουν αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νοραδρεναλίνης, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αντισπασμωδικά, οπιοειδή, φυσικά και συνθετικά παράγωγα από κάνναβη και τοπικά αναλγητικά. Μέχρι τώρα ωστόσο, δεν έχει επιτευχθεί σταθερή βελτίωση στη θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου και οι πρόσφατες κλινικές δοκιμές παλαιών αναλγητικών φαίνονται ακόμη να δείχνουν μειωμένη αποτελεσματικότητα. Υπάρχει σαφώς μια επείγουσα ανάγκη για νέες, καινοτόμες ενώσεις που είναι όχι μόνο αποτελεσματικές αλλά έχουν ένα ευνοϊκό προφίλ όσον αφορά τις παρενέργειες και τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα. Το PEA όχι μόνο παρουσιάζει αυτά τα χαρακτηριστικά, αλλά οι σειρές περιπτώσεων που αναφέρονται εδώ υποδεικνύουν θεραπευτικό δυναμικό της PEA για διαφορετικές χρόνιες και νευροπαθητικές καταστάσεις πόνου. Πράγματι σε αυτές τις περιπτώσεις η PEA ήταν σε θέση να μειώσει τον πόνο κατά 40% -80% σε σύγκριση με τις βασικές βαθμολογίες στο NRS. Η αρχική κλινική μείωση του πόνου που προκλήθηκε από ΡΕΑ παρατηρήθηκε συχνά μεταξύ της πρώτης και τρίτης εβδομάδας. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις η ανταπόκριση εμφανίστηκε μόνο μετά από 5 εβδομάδες θεραπείας. Παρ όλα αυτά σε μερικές περιπτώσεις που περιγράφονται δεν έχουμε ανταπόκριση στην PEA.

PEA για προστασία από την επώδυνη πολυνευροπάθεια που προκαλείται από χημειοθεραπεία.

Ο επαγόμενος από χημειοθεραπεία νευροπαθητικός πόνος (ασθενής 1) πρέπει να λαμβάνεται υπόψη τόσο για τη σχετική αναπηρία όσο και για την απελπισία, αλλά και για τη βελτιστοποίηση της ίδιας της χημειοθεραπείας. Πρόσφατα αξιολογήθηκε η επίδραση της ΡΕΑ στον πόνο και τις λειτουργίες των νεύρων σε ασθενείς με επαγόμενη από χημειοθεραπεία επώδυνη νευροπάθεια. Συνοπτικά, 20 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με θαλιδομίδη και βορτεζομίμπη για πολλαπλό μυέλωμα έλαβαν 300 mg ΡΕΑ δύο φορές ημερησίως για 2 μήνες, ξεκινώντας από τη δημιουργία νευροτοξικότητας που προκαλείται από χημειοθεραπεία. Παρόλο που καμία μεταβλητή δεν επέστρεψε στο φυσιολογικό ο πόνος και όλα τα νευροφυσιολογικά μέτρα  βελτιώθηκαν σημαντικά. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν πιθανή νευροπροστατευτική επίδραση της ΡΕΑ στις μυελιωμένες νευρικές ίνες. Είναι σημαντικό ότι η ταυτόχρονη αγωγή με ΡΕΑ επέτρεψε τη διατήρηση της χημειοθεραπευτικής δόσης χωρίς περαιτέρω αλλοίωση των νευρικών λειτουργιών. Η ικανότητα να συνεχιστεί η χημειοθεραπεία σε ασθενείς που πάσχουν από νευροπαθητικό πόνο, θα έχει σαφώς θετικό αντίκτυπο και στα ποσοστά επιβίωσης. Μια πολυκεντρική μελέτη που αξιολογεί την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της PEA στον προκαλούμενο από χημειοθεραπεία νευροπαθητικό πόνο βρίσκεται σε εξέλιξη.

Χρονοδιάγραμμα θεραπείας PEA

Προσυπογράψαμε ένα τυποποιημένο σχήμα δοσολογίας PEA σε περιπτώσεις νευροπαθητικού πόνου, ανεξάρτητα από την αιτιολογία ή την παθογένεσή του ξεκινώντας με υπογλώσσια PEA 600 mg δύο φορές ημερησίως για γρήγορη απορρόφηση. Μετά από 10 ημέρες, επιλέξαμε δισκία των 600 mg PEA δύο φορές την ημέρα και εάν ο πόνος ήταν επαρκώς μειωμένος η δόση μειωνόταν στα 300 mg δύο φορές την ημέρα. Αναπτύξαμε αυτό το πρόγραμμα θεραπείας μετά από θεραπεία εκατοντάδων ασθενών με νευροπαθητικό άλγος. Βάσει της κλινικής μας εμπειρίας, υποθέσαμε ότι ξεκινώντας με την υπογλώσσια μορφή της PEA για τουλάχιστον 10 ημέρες μπορεί να βοηθήσει στην επίτευξη γρήγορων θεραπευτικών επιπέδων PEA. Αυτό βέβαια δεν έχει διερευνηθεί και είναι μόνο μια κλινική εντύπωση. Μετά την φάση των 10 ημερών, μπορεί να ξεκινήσει η θεραπεία με κανονικά δισκία. Λόγω των αποτελεσμάτων πρώτης διέλευσης, η βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων μπορεί να είναι κάπως μικρότερη σε σύγκριση με την υπογλώσσια μορφή. Ωστόσο λείπουν οι επίσημες μελέτες φαρμακοκινητικής και βιοδιαθεσιμότητας.

Η PEA ως μέρος της πολυτροπικής φαρμακοθεραπείας.

Στις περιπτώσεις μας, οι συνδυασμοί με τα κανονικά αναλγητικά δεν οδήγησαν σε αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων και στους 7 ασθενείς η ανεκτικότητα σε PEA ήταν εξαιρετική. Μέχρι σήμερα, στην κλινική μας αντιμετωπίσαμε περίπου 1000 ασθενείς που πάσχουν από νευροπαθητικό πόνο με PEA, μερικές φορές ως μονοθεραπεία, αλλά κυρίως σε συνδιασμό με τοπικές αναλγητικές κρέμες που αποτελούνται από 5% και 10% αμιτριπτυλίνη, ρακεμική κεταμίνη (10%), μπακλοφένη 5%) ή η γκαμπαπεντίνη (10%). Η διάρκεια της θεραπείας κυμαινόταν από αρκετές εβδομάδες έως 2 έτη. Ο συνδυασμός ΡΕΑ με αναλγητικά όπως η τραμαδόλη, η πρεγκαμπαλίνη, η γκαμπαπεντίνη και η ντουλοξετίνη δεν οδήγησε ποτέ σε δυσφορία ή δυσμενείς αλληλεπιδράσεις. Μερικές φορές ο συνδυασμός της PEA με άλλα συμπληρώματα όπως το άλφα-λιποϊκό οξύ και τοπικές αναλγητικές κρέμες είχε επαρκή αποτέλεσμα στη μείωση του πόνου στους ασθενείς με νευροπαθητικό πόνο, χωρίς σοβαρές παρενέργειες και καλή ανοχή. Οι μόνες παρενέργειες της ΡΕΑ που έχουμε δει σχετίζονται με ένα αίσθημα βάρους στο στομάχι μετά την λήψη των δισκίων και σπάνια γαστρεντερική δυσφορία και διάρροια μετά από την υπογλώσσια συνταγοποίηση ΡΕΑ, πιθανότατα λόγω της παρουσίας σορβιτόλης ως γλυκαντικού. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σπάνια ο λόγος διακοπής της θεραπείας. Το γεγονός ότι η ΡΕΑ είναι ένας ενδογενής διαμορφωτής και όχι ένα συνθετικό μόριο και ότι δρα κυρίως μέσω του υποδοχέα ΡΡΑΚ-α και όχι, όσο γνωρίζουμε, μέσω του αισθητήριου  νεύρου ΡΡΑΚ-γ (επίσης γνωστού ως υποδοχέας γλιταζόνης ), εξηγεί την απουσία παρενεργειών. Τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα της ΡΕΑ έχουν αναφερθεί σε διάφορες κλινικές δοκιμές στις οποίες η ένωση αξιολογήθηκε ως προς την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια. Σε μια βασική ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή 636 τυχαίων ασθενών με ισχιακό πόνο, τεκμηριώθηκε ένα σημαντικό και κλινικά σχετικό αναλγητικό αποτέλεσμα για τα 300 mg και 600 mg PEA. Παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν σε μια κλινική δοκιμή  85 τυχαίων χρόνιων ισχιακών ασθενών. Η ποιότητα ζωής και η λειτουργικότητα βελτιώθηκαν σημαντικά προς όφελος των ομάδων της ΡΕΑ και στις δύο μελέτες. Μικρότερες μελέτες που αξιολογούν την επίδραση της PEA σε άλλες καταστάσεις πόνου έδειξαν ασφάλεια και αποτελεσματικότητα. Μέχρι σήμερα, έχουν παρουσιαστεί και αναθεωρηθεί λεπτομερώς πάνω από 20 θετικές κλινικές δοκιμές με PEA, με συνολικά περίπου 2000 ασθενείς. Δεν έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες ούτε έχουν υπάρξει οποιεσδήποτε βλαβερές αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων. Σε μια πρόσφατη σειρά περιπτώσεων σοβαρών κεντρικών νευροπαθητικών πόνων στο Spanel King Charles, η PEA μείωσε τον πόνο καθώς και τη φλεγμονή των ματιών. Αυτό υποστηρίζει ξεκάθαρα τις αναλγητικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες του ΡΕΑ. Η ΡΕΑ μπορεί να αποτελεί μια πολλά υποσχόμενη προσθήκη στο αναλγητικό κομμάτι για τη θεραπεία του ανθρώπου καθώς και για τα ζώα συντροφιάς. Σε όλο τον κόσμο, περισσότεροι από 800.000 ασθενείς έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με ΡΕΑ, οι περισσότεροι από αυτούς στην Ιταλία και την Ισπανία, μερικοί στην Ολλανδία, τη Γερμανία, το Ηνωμένο Βασίλειο, τον Καναδά και τις ΗΠΑ και δεν έχουν αναφερθεί σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Συμπέρασμα.

Η PEA είναι μια πολλά υποσχόμενη προσθήκη στο θεραπευτικό οπλοστάσιο για τον νευροπαθητικό πόνο, με δυνατότητα καλής ανεκτικότητας και χαμηλές παρενέργειες.